martes, 25 de julio de 2017

Los Güevedoces, las niñas que se transforman en hombres

Fig 1
En esta entrada voy a tratar el caso de lo que popularmente se llama güevedoces en República Dominicana y que se corresponde con una enfermedad genética autosómica recesiva, el déficit de 5⍺-reductasa. Se trata de personas del sexo masculino (XY) que presentan en la infancia unos genitales ambiguos por lo que a muchas de ellas se les asigna el sexo femenino. En la pubertad, sin embargo, se produce una masculinización acompañada en la mayoría de los casos de un cambio en el rol de género de mujer a hombre. Como “experimento natural” es realmente interesante. Voy a describir el cuadro clínico y luego hablaremos del cambio de género.

El déficit de 5⍺-reductasa es un tipo de pseudohermafroditismo masculino hereditario que se describió por primera vez en la República Dominicana en los años 70 del siglo pasado por el grupo de Julianne Imperato-McGinley. La 5⍺-reductasa es una enzima necesaria para el paso de testosterona a dihidrotestosterona (ver Fig. 1) y la dihidrotestosterona es necesaria para la masculinización de los genitales externos. Vamos a ver las características físicas antes y después de la pubertad.

Apariencia antes de la pubertad. 

En los niños afectados las anomalías se limitan a los genitales externos y la apariencia global es de un fenotipo femenino. Hay un pequeño pene similar a un clítoris, un escroto bífido y un seno urogenital abierto en el perineo. En el seno urogenital hay dos orificios: la uretra en la parte anterior y un saco vaginal cerrado. La uretra está localizada en la base del pene. Los testículos suelen estar en el canal inguinal o en los pliegues labio-escrotales. Las estructuras internas derivadas del conducto de Wolf son normales: epidídimo, conducto deferente y vesículas seminales. No hay estructuras derivadas del conducto de Muller (dos tercios superiores de la vagina, útero, trompas de Falopio). En la Figura 2 vemos a un chico a los 12 años.
Fig.2

Apariencia después de la pubertad. 

En la pubertad se produce una virilización de los chicos afectados con aparición de voz grave, aumento de masa muscular y considerable aumento de los genitales externos. El pene crece, el escroto se hace rugoso e hiperpigmentado y los testículos descienden y aumentan de tamaño. Ninguno de los sujetos muestra desarrollo de las mamas y tienen erecciones y pueden eyacular. Pueden penetrar en las relaciones sexuales pero debido a la posición de la uretra no pueden inseminar. Tienen poca o ninguna barba y ninguno tiene acné. La próstata es más pequeña de lo normal. La orientación sexual es ginefílica, hacia las mujeres, y la identidad sexual es en la mayoría masculina, como ahora veremos. En la Figura 3 vemos al mismo chico anterior a los 19 años.
Fig.3

La explicación de estos cambios es que la diferenciación de los genitales externos masculinos se debe a la acción de tres hormonas: testosterona, dihidrotestosterona y la hormona antimülleriana. La hormona antimülleriana es la que impide que se forman las estructuras femeninas derivadas del conducto de Müller, útero y trompas. La testosterona es la que convierte el conducto de Wolf en epidídimo, conducto deferente y vesículas seminales. La dihidrotestosterona se forma principalmente en las propias células diana, induce la formación de la uretra y la próstata. De ahí la apariencia femenina en la infancia y el fenotipo referido. En la pubertad el aumento de testosterona da lugar a todos los cambios descritos (masa muscular, voz, crecimiento del pene, etc). La pregunta es ¿por qué los cambios genitales se deben a testosterona en la pubertad y a dihidrotestosterona en el útero? Una explicación es que la afinidad de los receptores de los tejidos de los genitales externos puede cambiar con la edad de manera que la dihidrotestosterona tendría una mayor afinidad por estos receptores en el útero y la testosterona en la pubertad. Hay hallazgos de que la formación de dihidrotestosterona en recién nacidos es muy alta y luego decrece con la edad. De igual manera, el crecimiento de la próstata, el pelo corporal y el acné parece que se deben a la dihidrotestosterona. La espermatogénesis es normal lo que sugiere que ésta se debe a la testosterona, así como las erecciones y eyaculaciones; de hecho, la administración de dihidrotestosterona da lugar a disminución de libido y disfunción eréctil. En la Fig 4 vemos los niveles de testosterona a lo largo de la vida del hombre con los tres picos en edad fetal, al nacimiento y en la pubertad.
Fig4

Antes de continuar, un apunte sobre los dos tipos de efectos conductuales de las hormonas en humanos. Phoenix y cols. diferencian entre efectos organizadores y efectos activadores. Los efectos organizadores se ejercen por las hormonas en un determinado momento del desarrollo y parece que tienen un efecto permanente en la función y conducta, estos efectos persisten aunque la hormona ya no esté presente, se supone que han ocurrido cambios en el desarrollo anatómico del cerebro o en sus circuitos. Los efectos activadores son los que se ejercen en el momento y requieren la presencia de la hormona. Esta diferenciación conceptual es interesante pero hay que precisar que existe solapamiento entre los dos tipos de efectos. 


Cambio de rol de género

El cambio de rol de género de mujer a hombre es una característica frecuente de dos tipos de pseudohermafroditismo masculino, el que nos ocupa y otro del que no voy a hablar que es el déficit de la 17 beta-hidroxisteroide deshidrogenasa. Ambas son enfermedades autosómicas recesivas con muchas cosas en común. Por lo que respecta a los güevedoces, en el primer artículo publicado, de 19 niños que habían sido criados como niñas 18 cambiaron a rol masculino en la pubertad. El mismo fenómeno se ha descrito en otros lugares del mundo donde se ha ido encontrando la enfermedad. Mendonca y cols. encuentran que de 16 pacientes 3 permanecieron con un rol de mujer y 12 cambiaron a rol masculino y uno había sido criado como chico desde el principio. Redondeando se puede decir que dos tercios de los sujetos cambian de rol femenino a masculino. En el déficit de 17 beta-hidroxisteroide deshidrogenasa el porcentaje es algo menor, el 50%. Realmente, un hecho notable la aparente facilidad con la que se produce este cambio.

Como curiosidad, puede tener interés que la primera descripción histórica de un cambio de género, la de Herculine Barbin en el siglo XIX, fue debida probablemente a un déficit de 5⍺-reductasa, con las precauciones necesarias al hacer estos diagnósticos retrospectivos. Esta mujer es la primera persona que tuvo un cambio legal de sexo y su fenotipo, incluidos los hallazgos de la autopsia (se suicidó) es compatible con el diagnóstico.

Hay que precisar que no hay estudios prospectivos por lo que no se puede tener certeza absoluta de que la identidad sexual previa era sin ninguna duda femenina. Algunos de los pacientes han manifestado que tenían inseguridades respecto a su género y algunos de ellos eran muy masculinos en intereses. Se podría decir que no es un cambio de identidad de género sino una resolución de una confusión de género con un cambio de rol del sexo de crianza al sexo genético, gonadal y endocrino. Aunque esto fuera cierto, indicaría que los efectos de los andrógenos sobre la identidad de género ocurrirían ya en el periodo prenatal o neonatal y no en la pubertad. En cualquier caso, cuestiona el rol de la socialización como determinante del rol  de género.

También hay que señalar que por muy interesantes que sean estos dos tipos de pseudohermafroditismo masculino  para entender la relación entre la identidad de género y las hormonas es muy improbable que alteraciones hormonales sean la causa de la conducta transexual en general. Meyer y cos.estudiaron 60 transexuales de hombre a mujer y 30 de mujer a hombre y sólo dos individuos (de mujer a hombre precisamente) tenían un trastorno endocrino. Meyer-Balhburg argumenta que los trastornos de identidad de género en en el pseudohermafroditismo masculino son diferentes de los trastornos de identidad de género en sujetos que no tienen un estado intersexual en el sentido de que en estos últimos el cambio de rol de género es más fácil. Por ello, estudios en estos caos es poco probable que puedan aportar conocimiento para el transexualismo como tal, cuya etiología no se cree que esté relacionada con la esfera hormonal.

Conclusiones

Aunque son muchas las concusiones que podríamos sacar de estos casos yo señalaría dos que me parecen interesantes. La primera es que es muy difícil ignorar el efecto de los andrógenos en el rol de género y en la identidad de género masculina. Al mismo tiempo, está claro que los andrógenos no son el único factor determinante de estos procesos ya que algunos individuos con estas mutaciones conservan su rol femenino. Esto significa que otros factores sociales, psicológicos y biológicos además de las hormonas modulan la conducta sexual humana. Pero creo que experimentos como éste, o como los que vimos en el caso de Reimer y la extrofia vesical, indican claramente que es erróneo decir que el género es sólo una construcción social y negar los factores biológicos.

La segunda conclusión tiene que ver con el determinismo de la infancia, esa idea de que las experiencias tempranas de la infancia determina nuestra personalidad de adulto. Este mito de la infancia tiene muchas variantes como la del periodo 0-3 años, la creencia de que hay que estimular a los niños en esta edad porque es cuando se forman las sinapsis cerebrales para toda la vida. En programas de este tipo se invirtieron (y se invierten todavía) millones en USA, por ejemplo. Aquí vemos chicos socializados como niñas no ya en los tres primeros años sino hasta la adolescencia que cambian de rol de mujer a hombre. Creo que ejemplos como este desacreditan estos mitos deterministas infantiles.

@pitiklinov

Referencias:













viernes, 21 de julio de 2017

La importancia de la aleatorización

Fig.1
Lo que voy a comentar en esta entrada es conocido por la mayoría de todos nosotros seamos profesionales que leemos artículos científicos habitualmente o incluso personas legas mínimamente informadas. Pero creo que merece la pena que nos detengamos a reflexionar sobre este asunto porque continuamente en noticias científicas en la prensa u otros medios o en las que compartimos por las redes sociales -como Twitter- se nos informa de pretendidas relaciones causales entre una exposición a algo y un resultado en base a estudios que no están aleatorizados. La mayoría de los estudios que  vamos a leer son observacionales , sean prospectivos o retrospectivos que utilizan registros sanitarios y otras bases de datos pero muy pocos son aleatorizados. Y hay que tener muy clara una cosa: con datos observacionales nunca podemos estar seguros de que existe un proceso causal

Como podemos leer en Wikipedia, la aleatorización o randomización consiste en asignar aleatoriamente (al azar) a los participantes en un ensayo a dos o más grupos de tratamiento o de control. La aleatorización es una de las formas de evitar los sesgos de selección. El patrón oro de los estudios científicos es el estudio controlado aleatorizado pero este estándar, por razones éticas y prácticas, no se puede aplicar en la investigación de muchos fenómenos. El artículo de Andrade que cito en la bibliografía explica muy bien este problema tomando como ejemplo el uso de antidepresivos durante el embarazo. Imaginemos que hacemos un estudio comparando a mujeres que han usado antidepresivos durante el embarazo con mujeres que no los han usado. Instintivamente tendemos a pensar que si hacemos esta comparación la única diferencia entre ambos grupos es que unas mujeres han tomado el antidepresivo y otras no pero se supone que son iguales en todo lo demás. Pues esto no es cierto y asumir esto es no tener en cuenta un gran número de sesgos.

Por ejemplo, Boukhris y cols. realizaron un estudio de mujeres a las que se les había administrado o no un antidepresivo durante el embarazo y se observó que las que habían recibido antidepresivos eran más mayores, con menos estudios y con más probabilidad de vivir solas y de recibir ayudas sociales. También sufrían diabetes e hipertensión en mayor medida y podría haber habido otras diferencias que no se midieron como el consumo de tabaco o  el uso de drogas. Todas estas variables pueden ser responsables de los resultados del estudio y no el uso de antidepresivos.

Un caso especial de sesgo debido a la ausencia de randomización es la confusión con la indicación (confounding by indication). Esto ocurre cuando atribuimos un resultado al fármaco empleado pero el resultado se debe en realidad a la enfermedad para la que se ha prescrito el fármaco. Consideremos un hipotético estudio en el que se encuentra que los ISRS se asocian a un bajo peso al nacer. Es posible que los ISRS comprometan el crecimiento fetal pero es también posible que, dado que la depresión se asocia a pérdida de apetito, disminución del peso materno y peor nutrición materna, ese resultado se deba a la propia depresión materna. Lo contrario también es posible. Por ejemplo, si evitamos recetar antidepresivos tricíclicos a pacientes con patología cardiaca previa, observaremos una aparente seguridad cardiaca de estos antidepresivos en las personas que los reciben (poca gente que los tome tendrá complicaciones cardiacas) pero esto también sería debido a una confusión por la indicación.
Como decía, una manera de solucionar este problema de la confusión con la indicación en estudios no randomizados es comparar sólo mujeres con depresión que reciben o no un antidepresivo, con lo que parece que si los dos grupos de mujeres están deprimidas no surge el problema de la  confusión con la indicación. Sin embargo, en ausencia de aleatorización pueden ser sesgos desconocidos los que decidan que una mujer reciba el tratamiento y estos sesgos pueden influenciar el resultado. Por ejemplo, se podría tratar con un antidepresivo sólo a las mujeres que tuvieran las depresiones más graves y esa mayor gravedad se asocia a variables que no medimos (como peor nutrición, peor cumplimiento de las indicaciones ginecológicas/obstétricas, mayor consumo de tabaco o drogas, etc.) que afectan al resultado. El problema de la confusión por la indicación no se soluciona limitando el estudio sólo a mujeres depresivas.

Para solucionar todos estos problemas, se utilizan métodos estadísticos, como la regresión múltiple, pero hay que entender también sus limitaciones. Por ejemplo, no se pueden incluir variables que no se han medido o que no están en la base de datos y puede haber factores que influyen en el resultado que desconocemos y que, por lo tanto, no podemos controlar. Si no hemos medido el consumo de tabaco o el uso de drogas ilegales pues no lo vamos a poder arreglar con técnicas estadísticas. También ocurre que cuantas más variables corregimos va aumentando el intervalo de confianza, como podemos ver en la figura 2, con lo que al final no sabemos lo que estamos midiendo. Otras técnicas más sofisticadas como la Propensión Score Matching, de la que habla Andrade en su artículo, también tienen sus problemas. No voy a entrar en ellos pero el mensaje es que estas técnicas estadísticas son útiles cuando no podemos recurrir al patrón oro de los estudios aleatorizados pero nunca nos van a permitir llegar a conclusiones definitivas causa-efecto entre los tratamientos y los resultados. 

Aunque estoy refiriéndome a un tema algo técnico este problema como decía al principio lo vemos todos los días en la prensa. Por ejemplo, supongamos (estoy inventando) que se nos informa de que, según cierto estudio, los vegetarianos viven más que los no vegetarianos. El primer impulso es pensar que la mayor longevidad es debida a la dieta pero si nos acordamos del principio que estoy tratando en esta entrada nos vamos a dar cuenta de que puede haber miles de diferencias entre vegetarianos y no vegetarianos. Por ejemplo, los vegetarianos pueden estar más preocupados por su salud y además de dieta vegetariana resulta que no beben alcohol o no fuman o hacen más ejercicio, o tal vez tienen más nivel económico lo que les permite acceder a una mejor sanidad…Es sólo un ejemplo. 

Por último, tenemos que considerar los factores genéticos. La mayoría de estudios, incluidos los que se publican en revistas importantes, no controlan los genes. Vuelvo a improvisar pero se publican estudios que dicen que niños que oyen a Mozart o Beethoven de pequeños son más inteligentes de mayores; o que si sus padres les hacen leer luego van a ir mejor en los estudios; o que si sufren maltrato infantil esto va a tener determinado consecuencias. Pero hay que recordar que los padres pasan a los hijos dos cosas: unos genes y un ambiente y si no controlamos para los genes no sabemos si un efecto se debe al ambiente o a los genes. Es decir, padres más inteligentes escuchan a Mozart o leen más libros y tienen una  buen biblioteca en casa pero sus hijos no van a ser más inteligentes por la biblioteca que hay en casa sino porque han heredado unos genes (la inteligencia es heredable en un 80%) que les predisponen a leer, estudiar, etc. De igual manera, si un niño sufre maltrato infantil es posible que sea porque sus padres padecen algún trastorno mental como alcoholismo o un trastorno de personalidad. Este tipo de trastornos tienen una heredabilidad aproximada del 50%. Los problemas de mayores pueden deberse a la influencia de esos genes heredados de los padres.

En resumen, si nos grabamos bien este principio de que sin aleatorización no hay posibilidad de establecer relación de causalidad y que nos encontramos sólo ante una correlación vamos a estar muy bien armados para leer de una manera crítica los estudios que nos llegan continuamente y para separar mejor el polvo de la paja.

@pitiklinov

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jueves, 6 de julio de 2017

Nosotros actuamos por amor, vosotros por odio

La política se está polarizando en todos los países de nuestro entorno y la división va llegando a extremos en los que el diálogo es prácticamente imposible y ocurren cada vez más actos deshonestos e incluso violentos. Con los conflictos etno-religiosos, como el conflicto palestino-israelí,  ocurre lo mismo y da la impresión de que este tipo de problemas son intratables. ¿Por qué hay tantos conflictos que son intratables cuando la gente de ambos bandos saldría ganando si se llegara a un compromiso? Es muy importante avanzar en la comprensión de estos enfrentamientos y buscar la manera de tender puentes. En esta entrada voy a comentar un artículo que propone que una de las causas del mantenimiento de estas disputas es un sesgo que ellos han llamado Asimetría en la Atribución de Motivos y que consiste en que atribuimos las agresiones que hace nuestro grupo al amor mientras que atribuimos las agresiones que realizan el grupo contrario al odio.

El artículo en cuestión lleva a cabo cinco experimentos con demócratas y republicanos y con palestinos e israelíes que no voy a describir en detalle pero que básicamente consiste en preguntar por los motivos que los sujetos ven para las acciones de su grupo y del grupo contrario. Los resultados van en la línea de los que podemos ver en la Figura 1. Cada grupo atribuye las agresiones del endogrupo (nuestro grupo) más al amor al endogrupo que al odio al exogrupo  mientras que las agresiones del exogrupo (el grupo contrario) se atribuyen más a odio al exogrupo que a amor al endogrupo. Es decir: “lo que nosotros hacemos no es porque os odiemos pero lo que vosotros hacéis sí”. 

Esto es importante porque este sesgo aumenta la creencia en que el conflicto es intratable, disminuyendo el deseo y disposición a negociar o a votar por llegar a un compromiso. Pero el quinto estudio de este grupo da un giro a la situación porque introduce una manipulación para intentar reducir este sesgo. Lo realizan en demócratas y republicanos norteamericanos -que tienen que valorar como en los otros experimentos si su partido está motivado por empatía y compasión hacia su propio partido o por animosidad y odio hacia el partido contrario- pero lo que hacen es introducir un incentivo económico por el que ganan un dinero si su valoración es acertada incluyendo un grupo control al que no ofrecen incentivo económico. Con este giro los resultados cambian como se ve en la Figura 3. Pero lo interesante es que no sólo cambia la atribución de los sujetos sino también su optimismo con respecto a la situación, su confianza en poder buscar una solución.

En cuanto a los mecanismos por los que ocurre este sesgo los autores hipotetizan que puede ser debido a la diferente disponibilidad cognitiva de las emociones de amor y odio, a su diferente visibilidad. En nuestro grupo vemos expresiones de amor mientras que los oponentes y competidores no nos suelen dar muestras de amor. Otra posibilidad es que realicemos un razonamiento motivado para justificar las acciones de nuestro grupo al que necesitamos ver como bueno. Es evidente también el parecido de este sesgo que proponen estos autores con otros sesgos y fenómenos psicológicos conocidos como el error fundamental de atribución, la disonancia cognitiva, el universal Ellos/Nosotros y la tendencia a deshumanizar a los otros. Desde el punto de vista evolucionista tiene todo el sentido del mundo creer que el grupo rival no actúa por amor, los que pensaron eso, desde luego, no transmitieron sus genes a la siguiente generación.

Quedaría por valorar el efecto del incentivo económico ya que abre una vía muy interesante a poder disminuir este sesgo, lo que puede tener una repercusión enorme para buscar soluciones e intentar reducir así los conflictos humanos a nivel global. Los autores dicen que el incentivo económico podría reducir el egocentrismo al aumentar el esfuerzo por ver las cosas con perspectiva. También motivaría a detectar las emociones de los demás con más fiabilidad. Abre una vía a la esperanza y habría que seguir investigando para ver cómo potenciar este camino pero no hay que dejarse llevar del optimismo. Cuando estamos inmersos en un conflicto no suele haber incentivos para que analicemos los motivos y emociones de los enemigos y además hacerlo puede ser visto como traición a los intereses del grupo. El tema está difícil pero tal vez no imposible. Desde luego hay que buscar vías de reducir este sesgo, el mundo ha cambiado desde la época de los cazadores-recolectores e instintos que sirvieron para sobrevivir en un mundo de pequeños grupos enfrentados no nos sirven ahora, sino que son un problema, en un mundo común en el que todos tenemos que convivir.

@pitiklinov

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sábado, 1 de julio de 2017

La Sobrevaloración del Apego

Hace unos meses, Elisabeth Meins iniciaba en la revista The Psychologist una serie donde psicólogos escogen y tratan un concepto que a su juicio había sido sobrevalorado y otro que había sido infravalorado en Psicología. Meins escogió como concepto sobrevalorado  la capacidad de predicción del Apego y como infravalorado la Resiliencia. Existe la creencia de que un apego seguro, fiable y  amoroso en la infancia tiene efectos beneficiosos no sólo a corto plazo sino también a largo plazo y que un apego inseguro predice todo tipo de cosas negativas en la vida: problemas de salud, problemas mentales, abuso de sustancias, criminalidad, etc. Ahora vamos a ver que esto no es así y vamos a ver también que la Teoría del Apego tiene otros problemas y puntos débiles. Pero antes de entrar en materia vamos a repasar brevemente la historia de la Teoría del Apego.

John Bowlby fue un psicoanalista británico que como muchos otros psicoanalistas creía que los vínculos tempranos entre las madres y los hijos tenían un impacto posterior a lo largo de la vida. Desarrolló el modelo del Apego para intentar explicar estas relaciones y hay que decir muchas cosas buenas de Bowlby. Por ejemplo, que promovía tests y pruebas empíricas de su teoría, que citaba no sólo casos clínicos, como otros psicoanalistas, sino también referencias de investigación. También estaba dispuesto a cambiar de opinión si los datos decían otra cosa y en su último libro rechazó muchas teoría psicoanalíticas clásicas. Y, algo muy importante para un blog con inspiración evolucionista como éste, Bowlby tuvo en cuenta la teoría de la evolución e hipotetizó que la evolución había creado unos módulos tanto en la madre como en el hijo destinados a promover los vínculos del apego siendo el objetivo biológico del mismo la supervivencia del niño. Se puede decir que la Teoría del Apego es el primer intento serio de hacer una teoría psicoanalítica científica, que se pudiera testar y refutar.

La principal hipótesis de Bowlby fue que la calidad del vínculo entre madre e hijo influencia todas las relaciones íntimas posteriores en la vida. Para él la calidad de la maternidad era el factor central del desarrollo psicológico y su cualidad, buena o mala, se generalizaría a otras relaciones tanto con niños como con adultos a lo largo de la vida. En sus primeros escritos propuso que la “deprivación maternal” (la ausencia física o emocional de la madre durante la infancia) causaba un gran número de psicopatologías. Ahora sabemos por estudios como los de Rutter que no hay una relación directa entre ausencia materna y psicopatología posterior: el efecto negativo de la deprivación materna sólo se mantiene si coexisten otros factores de riesgo pero es reversible si estos factores están ausentes.

La responsable de que la teoría del Apego sobreviviera a Bowlby fue probablemente Mary Ainsworth que estudió la conducta de los niños con una prueba llamada la Situación Extraña que consistía en que madre e hijo llegan a una habitación donde hay un extraño y entonces la madre se ausenta durante unos minutos y luego vuelve. Se valora la conducta del niño durante la ausencia y durante la reunión posterior al volver la madre. Según la reacción de los niños se habla de un apego seguro y un apego inseguro. A su vez el apego inseguro se subdivide en: inseguro-evitativo, inseguro-ambivalente  y el último que se añadió, inseguro-desorganizado. Aproximadamente el 60% de los niños muestran un apego seguro en esta situación y el resto un apego inseguro.

Y vamos ya con lo que dice Meins y con los problemas que no tiene resueltos la Teoría del Apego. Para empezar, nunca se ha probado que un apego seguro en la infancia prediga unas relaciones íntimas satisfactorias en la edad adulta, no hay evidencia de que el tipo de apego sirva para predecir realmente algo en la vida adulta, ni siquiera que el apego temprano prediga cómo va a ser el apego posterior.  Hay autores que no han encontrado consistencia entre el apego a 1 año de vida y el apego a los 18. En cuanto a la predicción de psicopatología, Doziwer, Storall y Albus concluyen: “es improbable que el apego inseguro sea una causa ni necesaria ni suficiente para un trastorno posterior y en algunos casos es más bien un efecto del trastorno mismo más que una causa”.

Por otro lado, se ha considerado que el apego se debe a la atención y a los cuidados que provee la madre y se ha ignorado que el apego es una relación interpersonal y no un rasgo individual. Esto se ilustra muy bien en estudios en los que se ha clasificado al mismo hijo en diferente tipo de apego según que la prueba se haga con el padre o con la madre. También, si todo depende de la madre, todos los hijos deberían tener el mismo tipo de apego pero esto no es así (acepto que se puede contra-argumentar que la madre ha cambiado entre un hijo y otro) y luego veremos la que creo que es la principal objeción a la Teoría del Apego.

También, se ha patologizado el apego inseguro pero si tenemos en cuenta que está presente en el 40% de los niños tiene poco sentido decir que es “anormal”. Diferentes tipos de apego pueden representar diferencias individuales que se dan también en otros aspectos del desarrollo de los niños. Cada niño es diferente en su capacidad para andar, en la altura, peso y no hacemos un mundo de ello. No hay razón para coger el tipo de apego seguro y convertirlo en el patrón oro que todo niño debe conseguir.

Desde el punto de vista evolucionista, la Teoría del Apego se centra en el papel de la madre y excluye otras figuras de la vida del niño, aspecto que probablemente se debe a las raíces psicoanalistas de la teoría. Pero si estudiamos otras culturas o vemos la historia evolutiva de nuestra especie observamos que los niños han tenido múltiples cuidadores porque las madres han tenido que estar pendientes de su propia supervivencia y de trabajar o hacer otras tareas. La norma ha sido la crianza cooperativa, aspecto en el que ha insistido la antropóloga Sara Hrdy. Que las madres críen los hijos en exclusiva es un invento moderno de la era industrial y es muy dudoso que los niños estén programados para vincularse a un solo cuidador. Este énfasis en el papel de la madre puede crear preocupación y angustia en las madres al poner en ellas la presión de que cualquier cosa que hagan va a tener unas consecuencias irreparables de por vida. 

Por último, la Teoría del Apego se olvida de los genes y de la personalidad del niño. Se ha visto en estudios que la personalidad o temperamento del niño es un gran predictor de su comportamiento en la Situación Extraña y también que la heredabilidad del estilo de apego en esta prueba es del 25% debiéndose el otro 75% al ambiente no compartido. Volvemos a lo que decíamos más arriba: el apego es interactivo, no es algo que la madre hace al niño y muchas conductas de la madre pueden ser reactivas a la personalidad y conducta del niño. Niños difíciles pueden tener más dificultades para hacer el apego o una predisposición determinada. Hay un 15% de niños que crecen en un ambiente óptimo y tienen un apego inseguro-desorganizado, ¿cómo integramos esto? Pues la explicación es que algunos niños son resilientes y resisten experiencias traumáticas mientras que otros son más vulnerables y no hacen un buen apego ni en circunstancias óptimas. La Teoría del Apego no ha prestado la suficiente atención a este aspecto.

Como veíamos en la entrada dedicada a los mitos de la Infancia hay historias y narraciones que son muy queridas en nuestra cultura y son inasequibles al desaliento. Llevan siglos con nosotros y parece que no nos las vamos a quitar de encima en mucho tiempo, tal vez porque nos dan una explicación simple y fácil de entender de causas y efectos. El apego seguro lleva a cosas buenas en la vida y el apego inseguro a cosas malas, sencillo. Meternos en complicaciones como que a pesar de experiencias traumáticas tempranas la mayoría de las personas tiene un desarrollo  prácticamente normal debido a la resiliencia y a la capacidad plástica y correctora de experiencias posteriores es meternos en complicaciones y algo más difícil de entender.

PS- Los experimentos de Harry Harlow son relevantes para el tema del Apego


@pitiklinov





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viernes, 30 de junio de 2017

Heredabilidad de los Trastornos mentales y Evolución

La búsqueda de las causas genéticas de los trastornos mentales ha pasado por diferentes etapas ligadas a los conocimientos médicos de la época, desde estudios de gemelos, de adopción, estudios de ligamiento genético (linkage) y más recientemente los estudios de GWAS (Genetic Wide Association Study). Estos estudios de GWAS hacen un barrido de todo el genoma y buscan lugares o variantes genéticas que se asocian a la enfermedad en estudio. La hipótesis en la que se basan es que variantes genéticas comunes de un efecto muy pequeño o moderado son las responsables del trastorno mental.

Sin embargo, un primer problema es que la cuestión está resultando más complicada de lo que se pensó y no se está encontrando el sustrato molecular de una heredabilidad que los estudios previos nos dicen que está ahí. El segundo problema es explicar cómo trastornos mentales que son perjudiciales para la fertilidad de los pacientes pueden pasar la criba de la selección natural que lógicamente debería eliminarlos. En esta entrada voy a comentar un artículo de Rudolf Uher, del King´s College de Londres que hace un planteamiento interesante del problema. Se centra en seis trastornos principales: Esquizofrenia, Trastorno Bipolar, Depresión Unipolar, Trastornos de ansiedad, Anorexia Nerviosa y Autismo. No incluye por ejemplo la psicopatía y la conducta antisocial porque es posible que éstas no se asocien a una desventaja reproductiva  y tampoco incluye las demencias porque ocurren ya en una etapa muy posterior a la época reproductiva y esto ya no interesa a la selección natural, por así decirlo.

Uher estudia primero la edad de comienzo de estas enfermedades y su tasa de prevalencia y la conclusión es que efectivamente afectan a individuos en edad reproductora. Después estudia si tienen una repercusión negativa en la supervivencia/reproducción. Por lo que se refiere a la supervivencia la evidencia es clara, todos los tipos de trastornos mentales se asocian a un aumento de la mortalidad por causas tanto naturales como no naturales. La más alta se da en la anorexia nerviosa y es muy alta también en esquizofrenia, T. Bipolar, autismo y depresión siendo más moderada para los trastornos de ansiedad. En cuanto a la fertilidad, se ha encontrado que las mujeres que superan una anorexia tienen una reducción 2-3 veces mayor en la tasa de maternidad y más problemas de gestación. También se ha encontrado reducción de fertilidad en Esquizofrenia y T. Bipolar pero los efectos en depresión y ansiedad son más sutiles. Hay que señalar que esta reducción de fertilidad en los trastornos mentales se ha visto que no es compensada por un aumento de fertilidad de sus familiares (lo que sería una solución al problema evolucionista) y además la reducción de fertilidad afecta también a los hijos de las personas con trastornos mentales. Así que podemos dar por demostrado que los trastornos mentales reducen la supervivencia y reproducción de los pacientes y de la siguiente generación, reducción que no se ve compensada por un aumento de fertilidad en familiares.

Pasamos ahora al tema de la heredabilidad. Estudios de gemelos indican que la mayor parte de la predisposición al autismo, T. Bipolar y esquizofrenia se debe a factores genéticos. La heredabilidad de la esquizofrenia se suele situar en el 80% y la del autismo aún mayor. Uher discute algunos problemas técnicos en los que no vamos a entrar como que los estudios de gemelos inflen algo la heredabilidad porque consideran que todos los efectos genéticos son aditivos y no tengan en cuenta la contribución de las interacciones gen-ambiente. Pero, aún descontando estos problemas nos quedaría una heredabilidad del 60%, que sigue siendo muy importante. La conclusión es que la enfermedad mental es heredable y que la persistencia en la población humana de variantes genéticas que son perjudiciales requiere explicación. Además, se da la paradoja de que los trastornos más perjudiciales son los más heredables.

Una cuestión muy importante para este problema de la explicación evolucionista de los trastornos mentales es si las variantes genéticas que se asocian a los trastornos mentales son muy antiguas o si son de origen reciente. Mientras no conozcamos las variantes moleculares exactas no podemos responder esta pregunta pero hay una manera indirecta de contestarla. Podemos deducir este dato a partir de la edad de los ancestros masculinos en el momento de la concepción de la descendencia. Por procesos estocásticos (aleatorios), surgen nuevas mutaciones a una tasa constante cada vez que se produce una división meiótica ( la que sufren las células germinales). Las células germinales femeninas sufren 24 divisiones y no se dividen más después de la pubertad. Sin embargo, las células masculinas sufren unas 23 divisiones por año y cada división aumenta el riesgo acumulativo de nuevas mutaciones. Se ha visto que el riesgo de nuevas mutaciones aumenta con la edad del padre por lo que la edad paterna es un indicador de la carga de nuevas mutaciones. Y se ha encontrado una edad paterna aumentada en dos de estos trastornos mentales: el autismo y la esquizofrenia. En el T. Bipolar la asociación con la edad paterna es moderada y en la depresión muy baja. De los otros trastornos no hay datos. La conclusión sería que mutaciones genéticas de nueva aparición podrían estar implicadas en el autismo y en las psicosis. No hay datos de la edad de los abuelos lo que nos podría informar de la contribución de mutaciones de origen reciente pero que serían heredadas de la generación anterior.

Bien, vamos a ver ahora cómo podemos explicar con la teoría de la evolución este puzzle resultante de los datos que hemos recogido hasta ahora: ¿Por qué no han desaparecido estas variantes genéticas que disminuyen la fertilidad?. Habría básicamente tres posibilidades:

1- Selección en equilibrio (balancing selection). Según esta hipótesis, una variante genética asociada a susceptibilidad para un rasgo negativo para la reproducción (como un trastorno mental) puede mantenerse en la población si se asocia también a un rasgo que sea ventajoso (por ejemplo, la creatividad). El rasgo ventajoso se expresa en un número grande de portadores del alelo pero que no expresan la enfermedad y es así propagado por estos individuos. El ejemplo clásico de este mecanismo es la anemia de células falciformes. En regiones donde hay malaria el una variante del gen de la hemoglobina produce una ventaja en sujetos heterocigóticos frente a la malaria  pero en los individuos homocigóticos da lugar a una enfermedad mortal. Estos efectos positivos y negativos se contrabalancean y la variante genética se mantiene en la población. Pero esta explicación no nos sirve para la mayor parte de trastornos mentales porque no explica por qué los trastornos mentales son maladaptativos y persistentes: la depresión persiste en ambientes en los que sería deseable una conducta más activa y motivada, la depresión bipolar no se limita a los meses de invierno, la anorexia ocurre en ambientes con abundante comida…

2- Hipótesis del desajuste (mismatch hypothesis). Esta hipótesis plantea que variantes genéticas que han sido adaptativas (o neutrales) en ambientes ancestrales durante la mayor parte de la evolución humana se asociarían ahora a trastornos mentales por cambios en el ambiente. Notemos, en relación a lo que hablábamos más arriba, que según esta hipótesis las variantes genéticas serían muy antiguas y no se trataría de nuevas mutaciones. Esta hipótesis podría funcionar para trastornos como la demencia donde el alelo APOE 4 podría haber sido adaptativo en sociedades anteriores a la agricultura asociado a un “fenotipo ahorrador” y ser perjudicial después y producir después enfermedad cardiovascular y Alzheimer. Pero este escenario tampoco nos vale para las enfermedades mentales porque ocurren en sujetos jóvenes y en ambientes ancestrales también habrían sido perjudiciales. Que los alelos fueran neutrales tampoco mejora las cosas. Keller y Miller han calculado que una reducción de la fitness de 0,003% es suficiente para que la selección natural retire el alelo de la población y la neutralidad es improbable en variantes que tengan efectos en el fenotipo. 

3- Equilibrio mutación poligénica-selección (polygenic mutation-selection balance). Un tercer mecanismo evolucionista para explicar la persistencia de variantes genéticas asociadas a reducción de fitness sería esta posibilidad que es la más simple porque acepta que las mutaciones son negativas y que están bajo selección negativa, es decir que van siendo eliminadas. Según este enfoque, la mayoría de las nuevas mutaciones son ligera o modernamente perjudiciales y se estarían eliminando continuamente a una tasa proporcional a su efecto perjudicial. La tasa de nuevas mutaciones es baja (aproximadamente 2,5 x 10-8 por nucleótido por generación). Sin embargo, como la salud mental depende de la buena funcionalidad de un número muy grande de genes y de regiones no-codificadoras el número de mutaciones que tendría que limpiar la selección natural sería muy grande y no le daría tiempo a eliminar todas las mutaciones a medida que van surgiendo. Se estima que el humano medio porta unas 500 mutaciones con efecto perjudicial sobre el cerebro. Según este modelo, la mayoría de mutaciones con efecto sobre la salud mental  serían individualmente raras (<1%) y evolutivamente recientes (<100 generaciones) y su carga combinada se asociaría a una distribución continua de susceptibilidad a la enfermedad mental. Keller y Miller dicen que esta es la explicación evolucionista más plausible para las tasas de prevalencia de las enfermedades mentales más perjudiciales para la reproducción. Y, realmente, son las enfermedades con mayor desventaja reproductiva (esquizofrenia y autismo) las que muestran datos de contribución de mutaciones nuevas, como la mayor edad paterna, asociación con anomalías cromosómicas y con variantes genéticas raras de reciente origen. Al contrario, trastornos mentales frecuentes, con menor desventaja reproductiva y que están en un continuo con la normalidad, como la depresión y la ansiedad, no se asocian a mayor edad paterna y presentan importantes variaciones regionales y temporales en su incidencia, lo que no es compatible con un mecanismo causal estocástico, como es el de las mutaciones espontáneas nuevas.

Modelo Evolucionista del origen genético de los Trastornos Mentales

Resumiendo lo tratado hasta ahora, nos quedarían dos mecanismos que pueden explicar la persistencia de trastornos mentales perjudiciales para la reproducción: el de las interacciones gen-ambiente implicando aspectos del ambiente que han cambiado (desajuste) y el del efecto acumulativo negativo de variantes de reciente origen bajo equilibrio mutación-selección. Pero ninguno de estos dos mecanismos puede explicar todos los trastornos, así que lo que hace Uher es construir un modelo que combina los dos mecanismos, como podemos ver en la figura. Lo que Uher propone es que diferentes trastornos mentales van a tener una contribución diferente de los dos tipos de etiología.

El primer mecanismo, el de la interacción entre variantes genéticas comunes y factores ambientales es compatible con una heredabilidad baja y sería la explicación de trastornos mentales comunes con una desventaja reproductiva moderada, como la depresión y la ansiedad. Una característica clave de estos trastornos es la variación regional y temporal en incidencia, como la que detectamos en la depresión y en los trastornos de alimentación. 

El segundo mecanismo implica un efecto acumulativo de múltiples mutaciones deletéreas que están bajo selección negativa pero que están todavía en el pool genético porque son de origen reciente. La característica clave de este mecanismo es su asociación con mayor edad paterna. De hecho, ya hay estudios informando de la asociación de variantes genéticas raras con el autismo y la esquizofrenia. Por contra, estas variantes genéticas raras contribuirían muy poco a la herencia de trastornos comunes como la depresión y la ansiedad, que muestran variaciones regionales importantes.

Este artículo es de 2009 y ya planteaba entonces que el modelo en el que se basan los estudios de GWAS -que los trastornos mentales se deben a muchas variantes genéticas comunes con efecto pequeño o moderado- necesitaba revisión. Y muchos estudios posteriores le han dado la razón. Quería comentar aquí dos estudios muy recientes que, aunque no se refieren a trastornos mentales directamente, nos ayudan a ir entendiendo mejor la genética de cualquier rasgo y son compatibles con esta manera de pensar que ya planteaba Uher. Uno de ellos es un estudio sobre la herencia de la inteligencia que encuentra que las personas más inteligentes tienen menos mutaciones con efecto negativo sobre la inteligencia. Dicho de manera provocadora, lo que las mutaciones genéticas aportan es “estupidez”, no inteligencia. Las personas  inteligentes los serían no por variantes genéticas que dan mayor inteligencia sino por no tener mutaciones perjudiciales que restan inteligencia. Otros trabajan van en la misma línea.

El segundo estudio (Boyle, Li y Pritchard) que acaba de aparecer es muy interesante y requiere una explicación un poco más detenida. Cuando se empezaron a realizar los estudios de GWAS una de las sorpresas fue que incluso los lugares del genoma que tenían una contribución más importante al rasgo o enfermedad que estuviéramos estudiando tenían un efecto muy pequeño y explicaban sólo una pequeña parte de la variabilidad genética. Se llegó a hablar de una heredabilidad perdida (missing heredability). El misterio se ha resuelto cuando se ha visto que variantes genéticas comunes con efectos muy, muy pequeños explican esa heredabilidad perdida. Y se ha ido descubriendo, como decía Uher, variantes genéticas raras con efectos más grandes que explican las enfermedades con mayor efecto perjudicial reproductivo, como el autismo o la esquizofrenia. Una segunda sorpresa fue que muchos rasgos complejos no se debían a mutaciones en genes que producen proteínas sino en regiones reguladoras.

Pero lo más llamativo de los estudios GWAS es que han ido encontrando que cualquier cosa que estudiemos se debe al efecto combinado de miles de genes. Vamos a verlo con el problema de la altura. Hay un estudio en marcha para el estudio de la genética de la altura, llamado GIANT, y en 2014 se informó de que 697 lugares del genoma explicaban el 16% de la variación genotípica en este rasgo. Es decir que, al final y exagerando un poco, todos los genes están implicados en todas las enfermedades: la heredabilidad de los rasgos y enfermedades complejos está distribuida ampliamente por todo el genoma. 

Para dar sentido a estas sorprendentes observaciones, Boyle, Li y Pritchard proponen lo que llaman el “modelo omnigénico”, en lugar de poligénico. Ellos plantean que la mayoría de enfermedades o rasgos están directamente causados por un número pequeño de genes específicos que influyen directamente en el mecanismo causal de la enfermedad. Llaman a estos genes los genes nucleares (core genes). Si estos genes se afectan la repercusión en la enfermedad en forma de pérdida de función será grande. Pero, como hemos comentado, los genes nucleares contribuyen sólo a una pequeña proporción de la heredabilidad y esto sería así porque las redes reguladoras celulares están altamente interconectarlas entres sí de manera que  lo que podemos llamar “genes periféricos”, que en realidad no tienen un efecto directo sobre los mecanismos causales de la enfermedad, estarían afectando o influyendo a los genes nucleares que sí tienen ese efecto directo. La paradoja del asunto es que la mayor parte de la contribución genética a un enfermedad vendría de genes que no tienen un efecto directo sobre la enfermedad. En realidad, la teoría omnigénica predice que virtualmente cualquier variante genética que tenga efectos reguladores en un tejido tendrá un efecto (pequeño) en todas las enfermedades que sean moduladas por medio de ese tejido.

De alguna manera ocurriría un fenómeno de redes de mundo pequeño a nivel celular y genético lo mismo que ocurre en el experimento del “mundo pequeño”, eso de que todos estamos relacionados con cualquier otra persona del mundo por seis grados de distancia. Este artículo de The Atlantic hace una cobertura muy buena del estudio que estoy comentando y pone un ejemplo muy sencillo que nos ayuda a entender lo que ocurriría a nivel genético. La revista The Atlantic la hacen directamente los trabajadores de la revista pero sus vidas se ven afectadas por las de sus parejas, amigos, compañeros o incluso por la de un taxista que pueda llevarte a tiempo o no a la redacción. Toda esas personas externas tienen una influencia directa en que los redactores de The Atlantic puedan hacer su trabajo periodístico, pero todas esas personas no hacen periodismo. La teoría omnigénica plantea, de igual manera, que gran número de genes influyen en una enfermedad a pesar de que no tienen una contribución relevante o directa a la misma.

La teoría de Pritchard y cols. tiene implicaciones para entender cómo se produce el cambio evolutivo dentro de cada especie y entre especies. Según este enfoque, la mayoría de los cambios adaptativos se producirían por adaptación poligénica y no por mutaciones aisladas. Es decir, las especies se adaptarían por pequeños cambios de frecuencia en muchos alelos distribuidos por todo el genoma. Por ejemplo, Pritchard y cols. estiman que unos 10.000 genes explicarían toda la heredabilidad de la altura pero bastaría un aumento de la frecuencia  en el 0,5% de los genes de “altura” para que se generara un aumento de 15 cm en la altura media.

Bueno, ha sido una entrada densa y compleja pero creo que el tema es muy interesante. Tengan o no tengan razón Uher y Pritchard y cols., me parece que sus modelos y estas nuevas formas de pensar sobre la heredabilidad nos pueden ayudar a entender un poco este mundo de la genética y de la herencia de las enfermedades que está resultando bastante más complicado de lo que se suponía. Pensábamos que cuando concluyera el Proyecto Genoma iba a estar todo solucionado y empezaríamos a resolver una enfermedad tras otra pero la realidad parece indicar que estamos todavía al principio de un largo camino que esconde muchas sorpresas.

@pitiklinov

Referencias: